Disfunción en la comunicación neurona-glía en el cerebro envejecido: implicaciones en la enfermedad de Alzheimer.
Nuestro grupo de trabajo investiga las propiedades de la señal de calcio intrínseca de los astrocitos y sus consecuencias fisiológicas sobre la excitabilidad neuronal en rodajas de hipocampo de ratones silvestres y ratones de un modelo de enfermedad de Alzheimer (APP/PS1). Hemos visto que los astrocitos de ratones silvestres de diferentes edades muestran oscilaciones espontáneas del calcio que son independientes de la actividad eléctrica neuronal. Resulta interesante que el número de astrocitos que presentan esta oscilación está bastante disminuído en ratones adultos (5,12 y 20 meses de edad) cuando los comparamos con ratones jóvenes (15-21 días de edad), sin embargo la frecuencia media de oscilación permanece uniforme. Sumado a esta actividad espontánea, los astrocitos muestran una señal de calcio inducida por una actividad neuronal endógena en todos los grupos analizados. Hemos evaluado la respuesta a calcio de los astrocitos frente a diferentes agonistas de receptores de neurotransmisores y hemos visto que aquellos astrocitos provinientes de animales jóvenes presentan distinto tipo de respuesta frente a ATP, acetilcolina, DHPG (agonista de mGluR) y TFLLR con respecto a los astrocitos de animales viejos. Además, la señalización purinérgica y colinérgica está preservada en todos los grupos testados, pero la glutamatérgica y la señal del receptor de trombina estan disminuídas con la edad. Estos resultados sugieren que hay una regulación dependiente de la edad de la actividad espontánea del calcio en los astrocitos, asi como en la comunicación neurona-astrocito.
El estudio de la señalización astrocito-neurona mostró que los astrocitos de ratones silvestres a diferentes edades fueron capaces de liberar glutamato y producir SICs (Slow inward currents), las cuales están mediadas por la activación de receptores NMDA. Los registros de neuronas piramidales de las zona CA1 de ratones de diferentes edades no mostraron diferencias en la media de frecuencias de SICs. Sin embargo, los registros tomados de neuronas corticales de ratones APP/PS1(Fenotipo Alzheimer) de 12 meses de edad mostraron un incremento en la frecuencia de SIC en comparación con aquellos registros obtenidos de animales de fenotipo silvestre, lo que sugiere un aumento en la cantidad de glutamato liberado en dichos animales. Estos datos indican que la señalización astrocito-neurona está conservada durante el envejecimiento sin grandes cambios en sus propiedades básicas, pero en condiciones patológicas, como puede ser la enfermedad de Alzheimer, la comunicación astrocito-neurona está potenciada disparando la señalización glutamatergica de NMDA.
Publicaciones del grupo Alfonso Araque/Gertrudis Perea:
1- Porto-Pazos AB, et al. (2011). Artificial astrocytes improve neural network performance. PLoS One. 6:e19109. DOI: 10.1371/journal.pone.0019109.
2- Zorec R, et al. (2012). Astroglial excitability and gliotransmission: an appraisal of Ca2+ as a signalling route. ASN Neuro. 4. pii: e00080. DOI: 10.1042/AN20110061.
3- Navarrete M, et al. (2012). Astrocytes mediate in vivo cholinergic-induced synaptic plasticity. PLoS Biol. 10(2):e1001259. DOI: 10.1371/journal.pbio.1001259.
4- Navarrete M, et al. (2012). Astrocyte calcium signal and gliotransmission in human brain tissue. Cereb Cortex. 23(5):1240-6. DOI: 10.1093/cercor/bhs122.
5- Pérez-Alvarez A, Araque A. (2013). Astrocyte-neuron interaction at tripartite synapses. Curr Drug Targets. 11:1220-1224.
6- Pérez-Alvarez A, Araque A, Martín ED. (2013). Confocal microscopy for astrocyte in vivo imaging: Recycle and reuse in microscopy. Front Cell Neurosci. DOI: 10.3389/fncel.2013.00051.
7- Perea G, et al. (2014). Optogenetic astrocyte activation modulates response selectivity of visual cortex neurons in vivo. Nat. Commun. 5:3262. DOI: 10.1038/ncomms4262.
8- Araque, A. et al. (2014). Gliotransmitters travel in time and space. Neuron (in-press).