Cambios en los lípidos de membrana del cerebro envejecido: papel en la disfunción sináptica y su relación con la enfermedad de Alzheimer.
El objetivo de este grupo de trabajo es entender las alteraciones lipídicas en el cerebro envejecido y cómo influyen en la organización sináptica y su función durante este estadío de la vida. Además proponemos determinar si dichos cambios del envejecimiento normal pueden derivar en alteraciones patológicas y cómo. Nuestras investigaciones se centran en: i) caracterizar el “lipidoma” en neuronas envejecidas, ii) indentificar las causas y las consecuencias de los cambios lipídicos relacionados con el envejecimiento y iii) establecer estrategias que reviertan o retrasen estos cambios y sus consecuencias.
Los resultados obtenidos muestran alteraciones en los niveles y/o en la localización del colesterol, la esfingomielina y los fosfoinositidos en el cerebro envejecido, y ofrecen un reflejo de los mecanismos moleculares mediante los cuales estas alteraciones promueven la aparición de signos de disfunción directamente relacionados con la edad como por ejemplo disfunción sináptica, déficits cognitivos, respuesta a estrés, agregación de proteínas, deficiencias en los mecanismos de autofagia y finalmente signos de la enfermedad de Alzheimer (EA).
Así mismo, los resultados han validado nuestros modelos in vivo murinos, ratones deficientes en la proteína Seladin 1 asi como los que carecen de la esfingomielinasa ácida, y el sistema de cultivo de rodajas de hipocampo (modelos ex vivo) como sistemas experimentales apropiados para el análisis de factores relacionados con el envejecimiento cerebral. Los experimentos realizados tanto in vitro como in vivo, sientan las bases para la búsqueda de estrategias de modulación de lípidos que logren prevenir o retrasar la disfunción cerebral asociada al envejecimiento o la EA.
Las colaboraciones con otros grupos de trabajo del Proyecto Consolider son fundamentales para alcanzar nuestras metas y objetivos. Actualmente nuestro grupo de investigación está desarrollando colaboraciones activas con los grupos de:
Jose Antonio Esteban: analizando la posible relación entre los cambios lipídicos asociados al envejecimiento con alteraciones en los receptores de neurotransmisores y en la caracterización del cultivo de rodajas de hipocampo de ratón como un modelo ex vivo que nos permita estudiar el envejecimiento cerebral.
Coral Sanfeliu, en la caracterización del modelo de ratón SAMP8 como un modelo de envejecimiento relacionado con lípidos.
Patricia Boya, en las alteraciones en autofagia provocadas por cambios lipídicos.
Enrique de la Rosa, observando anomalías en la retina de modelos murinos con metabolismo alterado de lípidos.
Maria Ángeles Moro, estudiando la vulnerabilidad al estrés/hipoxia en modelos de ratón que tienen un metabolismo lipídico alterado.
Ángel Nebreda, analizando los cambios en los lípidos en relación con la vía de señalización de p38/MAPK.
Web del laboratorio: cbm.uam.es/Dledesmalab