Disfunción sináptica en el cerebro envejecido: implicaciones en la enfermedad de Alzheimer.
Nuestro grupo de investigación centra su interés en los mecanismos moleculares y celulares de la plasticidad sináptica. Está comprobado que este proceso es fundamental para el aprendizaje y la memoria. Además muchos de los desórdenes generados por el envejecimiento y las afecciones neurodegenerativas conllevan como origen primario una disfunción sináptica, la cual muy posiblemente sea responsable de los déficits cognitivos tempranos que ocurren en estas enfermedades. En particular, nuestro equipo de trabajo estudia las alteraciones asociadas al envejecimiento en los mecanismos de plasticidad sináptica como potencial causa de la enfermedad de Alzheimer muy posiblemente de otras enfermedades asociadas al envejecimiento que cursan con declive cognitivo.
Nuestro tema de investigación está avanzando en diferentes frentes paralelos. Por un lado, utilizamos modelos de ratón (modelos de Alzheimer) y cultivos de rodajas de hipocampo para explorar las alteraciones en los mecanismos de plasticidad sináptica provocados por la acumulación del péptido beta-amiloide en las neuronas. La acumulación de dicho péptido es uno de los agentes patológicos típicos de la enfermedad de Alzheimer. Además, estamos centrados en la vía de señalización de PI3K-PTEN y en sus alteraciones asociadas al envejecimiento neuronal. Esta vía controla específicamente ciertas formas de plasticidad sináptica como la potenciación a largo plazo (LTP) y la depresión a largo plazo (LTD), y al mismo tiempo es un mediador crítico de eventos neuroprotectores y neurodegerativos que están asociados al envejecimiento. Por tanto, estas investigaciones nos permiten conocer mejor la señalización molecular subyacente a los mecanismos de plasticidad sináptica dentro del contexto del envejecimiento fisiológico y de las alteraciones patológicas, como puede ser la enfermedad de Alzheimer.
Nuestras publicaciones del Proyecto Consolider:
- PTEN recruitment controls synaptic and cognitive function in Alzheimer's models. Knafo S, Sánchez-Puelles C, Palomer E, Delgado I, Draffin JE, Mingo J, Wahle T, Kaleka K, Mou L, Pereda-Perez I, Klosi E, Faber EB, Chapman HM, Lozano-Montes L, Ortega-Molina A, Ordóñez-Gutiérrez L, Wandosell F, Viña J, Dotti CG, Hall RA, Pulido R, Gerges NZ, Chan AM, Spaller MR, Serrano M, Venero C, Esteban JA. Nat Neurosci. doi: 10.1038/nn.4225, 2016.
- Facilitation of AMPA receptor synaptic delivery as a molecular mechanism for cognitive enhancement. Knafo S, Venero C, Sánchez-Puelles C, Pereda-Peréz I, Franco A, Sandi C, Suárez LM, Solís JM, Alonso-Nanclares L, Martín ED, Merino-Serrais P, Borcel E, Li S, Chen Y, Gonzalez-Soriano J, Berezin V, Bock E, Defelipe J, Esteban JA. PLoS Biol. 10:e1001262. doi: 10.1371/journal.pbio.1001262, 2012.
- The balance between receptor recycling and trafficking toward lysosomes determines synaptic strength during long-term depression. Fernández-Monreal M, Brown TC, Royo M, Esteban JA. J Neurosci 32, 13200-13205, 2013.
- MAP1B-dependent Rac activation is required for AMPA receptor endocytosis during long-term depression. Benoist M, Palenzuela R, Rozas C, Rojas P, Tortosa E, Morales B, González-Billault C, Ávila J, Esteban JA. EMBO J 32, 2287-2299, 2013.
- Ghrelin triggers the synaptic incorporation of AMPA receptors in the hippocampus. Ribeiro LF, Catarino T, Santos SD, Benoist M, van Leeuwen JF, Esteban JA, Carvalho AL. PNAS 111, E149-E158, 2014.
Sitio web del laboratorio: www.cbm.uam.es/estebanlab