Resumen

La incidencia de EA aumenta de forma exponencial con el tiempo, doblándose aproximadamente cada cinco años a partir de los 65 años de edad. Los factores que determinan la aparición de patologías neurodegenerativas con la edad pueden ser múltiples: predisposición genética, alteraciones sistémicas o factores ambientales. A esto hay que agregar que la sintomatología de la EA tiene un correlato anatómico preciso, con signos que comienzan en la corteza entorrinal y luego se extienden al hipocampo y la corteza cingular y otras áreas corticales, pero dejando indemne la corteza visual. En cualquier caso, el envejecimiento es un factor esencial en la neurodegeneración, y por lo tanto es nuestro objetivo primordial la comprensión del envejecimiento normal como paso clave para entender el envejecimiento patológico.  Para determinar cuáles son los mecanismos por los que el envejecimiento normal se mantiene como tal o se desvía hacia EA utilizaremos diferentes estrategias experimentales. Por un lado utilizaremos bio-informática para identificar, a partir de datos públicos de expresión de genes en diferentes regiones del cerebro humano, de zonas sensibles y resistentes, en individuos sanos y afectados por EA, cuáles podrían ser las vías moleculares que determinan la aparición o no de patología. En paralelo, estudiaremos los mecanismos de envejecimiento normal, a nivel de la célula nerviosa aislada y en su contexto in vivo, de tal modo que a medida que sean identificados genes por los medios anteriores se pueda determinar con precisión su efecto sobre función normal. Finalmente, analizaremos cuáles de los cambios genéticos y bioquímicos podrían tener relevancia diagnóstica y/o terapéutica utilizando modelos animales de envejecimiento y EA, y también en muestras de pacientes. Para conseguir estos objetivos, hemos ensamblado una red de investigadores que incluye investigadores clínicos expertos en el diagnóstico y tratamiento de la EA, especialistas en genética y comportamiento en ratón, en aspectos bioquímicos y moleculares del envejecimiento celular, en fisiología neuronal y glial in vitro e in vivo, y también en biología vascular y biología del cáncer. Salvo tres grupos con trayectoria en envejecimiento y EA (Sanfeliu, Molinuevo y Dotti) el resto del equipo esta constituido por especialistas en diferenciación y supervivencia celular en neuronas (de la Rosa) y en células no neuronales (Nebreda), y en las bases moleculares de la funcionalidad neuronal (Esteban) y glial (Araque) y de la fisiología vascular (Moro). Esta multidisciplinaridad implica que el estudio del envejecimiento cerebral será abordado a partir de enfoques convencionales y no convencionales, y que grupos que normalmente no trataban el tema de envejecimiento ahora sí lo harán, con todos los beneficios que ello representa. Para que esta combinación tenga éxito, hemos organizado la red de manera tal que los grupos intercambien fácilmente sus datos y que los estudiantes de cada grupo hagan visitas periódicas a los otros laboratorios. Dado el fuerte aspecto traslacional de este proyecto, el grupo cuenta con experiencia en la transferencia de información laboratorio-empresa y laboratorio-clínica. Por tanto, nuestras expectativas son no sólo avanzar en el conocimiento sobre envejecimiento normal y patológico, sino también desarrollar herramientas de diagnóstico precoz y prevención o cura de enfermedades neurodegenerativas, como la EA.