Identificación de genes y rutas relacionadas con la susceptibilidad de diferentes zonas del cerebro al desarrollo de la enfermedad de Alzheimer.

Nuestro grupo de investigación está centrado en comprender los mecanismos responsables de la pérdida cognitiva debida al envejecimiento. En trabajos anteriores hemos visto (tanto in vivo cómo in situ) que el envejecimiento cerebral ocurre de manera paralela a cambios graduales pero constantes de los niveles de colesterol en la membrana plasmática de las neuronas del hipocampo (Martin et al., 2008). El hipocampo es un área del cerebro que cuenta con muchas implicaciones en aprendizaje y memoria. Nosotros demostramos que gran parte de esta pérdidad de colesterol se debe a un aumento en la regulación transcripcional de un gen que está relacionado en la hidroxilación del colesterol. Este gen es la 24-colesterol hidroxilasa o también conocida como Cyp46A1. Esto se traduce en un aumento del estrés metabólico y por tanto un acúmulo en la respuesta fisiológica neuronal (Sodero et al., 2001,2012). En terminos funcionales, el cambio en los niveles de colesterol y esfingomielina producen un aumento de los clusters de receptores de tirosin-quinasa en la membrana plasmática de las neuronas envejecidas. En concreto del receptor TrkB, lo cuál ayuda a la respuesta de supervivencia a estres exógeno de las neuronas viejas. (Martin et al., 2011).

El lado negativo es que dichas alteraciones de colesterol relacionadas con la edad afectan a la correcta mobilidad lateral de los receptores de glutamato (tipo AMPA) en la membrana plasmática de las neuroras y de sus mecanismos de internalización, lo que reduce la capacidad de las neuronas viejas de elaborar una respuesta electrica correcta, íntimamente relacionada con los mecanismos de aprendizaje y memoria del cerebro. A nivel molecular, el desbalance lipídico qeu ocurre con el envejecimiento conduce a una difusión alejando de los lugares de actividad sináptica el colesterol y MARCKS. Dicha pérdida altera la cantidad de PI(4,5)P2 que se hidroliza por PLCg y por tanto, se reducen los procesos de plasticidad sináptica (Trovó et al., 2013).

Referencias

Martin, M., Perga, S., Trovo, L., Rasola, A., Holm, P., Rantamäki, T., Harkany, T., Castrén, E., Chiara, F. and Dotti, C.G. (2008) Cholesterol loss enhances TrkB signaling in hippocampal neurons aging in vitro. Mol. Biol. of the Cell 19(5); 2101-2112

Martin MG, Trovo' L, Perga S, Sadowska A, Rasola A, Chiara F and Dotti C.G. (2011) Cyp46-mediated cholesterol loss promotes survival in stressed hippocampal neurons. Neurobiol. Aging. 32(5):933-43.

Sodero, A.O., Weissmann, C., Ledesma, M.D. and Dotti, C.G. (2011) Metabolic stress from excitatory neurotransmission contributes to cholesterol loss in hippocampal neurons in vitro. Neurobiol. Aging 32(6):1043-53.

Sodero, A., Vriens, J., Ghosh, D., Stegner, D., Brachet, A., Pallotto, M., Sassoe-Pognetto, M., Browers, J.,F., Helms, J.B.,Nieswandt, B., Voets, T. and Dotti, C.G. (2012). Cholesterol loss during glutamate-mediated excitotoxicity. EMBO J.31, 1764-1773

Trovò, L., Ahmed, T., Callaerts-Vegh, Z., Buzzi, A., Bagni, C., Chua, M., VanDenDriesche, T., D’Hooge, R., Balschum, D., and Dotti, C.G. (2013). Low hippocampal PI(4,5)P2 contributes to reduced cognition in old mice due to loss of MARCKS. Nature Neuroscience. 16 (4): 449-55. 

Web del laboratorio de Carlos Dotti: cbm.uam.es/cdottilab